2型糖尿病降糖治疗心血管安全性历史回顾

降糖药的心血管安全性是近年来的热门话题。 在第七届肥胖与糖尿病论坛上，专门设立了“新型降糖药物的心血管终点研究——起源与展望”专题研讨会。 . 西京医院季秋河教授做了精彩的报告，主要内容如下。

西京医院季秋河

1降低心血管风险是糖尿病管理的重要内容

2型糖尿病患病率不断上升，其危害不容忽视。 目前，全球糖尿病患者人数已达3.87亿。 预计到 2035 年，这一数字将进一步增加到 5.92 亿。糖尿病对人群的主要危害是它会增加心血管风险。 数据显示，至少有 68% 的 65 岁以上糖尿病患者死于心脏病。 患有糖尿病的人患心脏病和中风的风险是没有糖尿病的人的两倍多。 因此，降低心血管风险是糖尿病管理中的一个主要问题。

2型糖尿病较常见的心血管危险因素包括高血糖、高血压、血脂异常和肥胖。 随着合并症危险因素数量的增加，糖尿病患者心血管死亡的风险显着增加。 因此，为降低2型糖尿病患者的心血管风险，有必要对上述危险因素进行积极干预。

2 降糖治疗的心血管益处和安全性

强化降糖治疗的心血管益处仍存在争议

尽管 HbA1c 水平不断降低，微血管和大血管风险相关 ，但以往的大规模临床研究（UKPDS、ACCORD、ADVANCE 和 VADT 研究）关于常规低血糖和强化低血糖对 2 型糖尿病心血管终点影响的结果并不一致。 不难发现，这可能与上述研究中患者基线心血管风险和治疗时间的差异有关（图1）。 迄今为止，尚无前瞻性研究支持强化降糖治疗可降低 2 型糖尿病患者的死亡率。 在心血管风险方面，尽管大型研究已经证明强化降糖对微血管并发症的益处，但这些关于大血管结果的研究结果并不一致。 对上述研究的荟萃分析表明，强化降糖在大血管风险方面提供了适度的益处。 总体而言，强化降糖对心血管的益处仍有待进一步研究和确定。

新型降糖药的心血管监管要求

鉴于一些降糖药（如甲苯磺丁脲）在上市后应用过程中被发现会增加心血管风险， 一些药物（如磺脲类药物）的心血管安全性也受到关注。 为了保证新型降糖药的心血管安全性，美国食品药品监督管理局（FDA）要求新药提供心血管终点研究数据。 FDA 要求进一步的上市后心血管终点研究基于精心设计的研究的荟萃分析结果。 如果药物的心血管风险比（HR）双边95%置信区间（CI）上限小于1.3，一般无需进行上市后心血管终点研究； 若HR双侧95%CI上限在1.3~1.8范围内，需进行上市后心血管终点研究进一步确认； 若HR双边95% CI上限>1.8，则认为缺乏足够的安全性数据，不予上市。

评估 2 型糖尿病新药的心血管安全性和益处

回顾目前已完成和正在进行的 2 型糖尿病新药评估（DPP-4 抑制剂、GLP-1 关于DPP-4抑制剂和SGLT2抑制剂的心血管安全性和潜在心血管风险降低作用的研究）可见：①已发表的DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂心血管安全性试验的总体结果是中性的（图2）。 具体而言，DPP-4抑制剂（沙格列汀、阿格列汀和西格列汀）已完成的心血管安全性研究（SAVOR-TIMI53、EXAMINE、TECOS）均为中性，HR分别为1.0（95%CI：0.89-1.12）、0.96（95% CI：UL≤1.16）和0.98（95%CI：0.88-1.09）。 GLP-1受体激动剂利西拉来完成的ELIXA研究为中性（HR=1.02，95%CI：0.89-1.17）； 利拉鲁肽的LEADER研究已经完成，结果将于2016年在美国糖尿病协会（ADA）年会上发表。

②SGLT2抑制剂empagliflozin已被证明可降低心血管风险。 SGLT2 抑制剂 empagliflozin 是目前唯一被证明可降低心血管风险的降血糖药物。 EMPA-REGOUTCOME 研究表明，恩格列净可将心力衰竭住院、心血管死亡和全因死亡的风险分别降低 35%、38% 和 32%。

回想起来，以往的心血管安全性研究并不能满足很多临床需求。 首先，大多数只是安慰剂对照，没有活性对照药物； 其次，大多数研究包括病程较长的 2 型糖尿病患者。 此外，缺乏充分有力的磺脲类药物对心血管风险的头对头心血管终点研究。 最后，先前的抗糖尿病药物心血管安全性研究并未考虑肾脏安全性。

因此，未来有必要以足够的力量进行进一步的头对头心血管终点研究，以研究早期型患者长期治疗的心血管安全性和潜在的心血管保护作用 2糖尿病。 鉴于糖尿病患者的肾脏和心血管疾病之间存在联系，未来必须考虑抗糖尿病药物的肾脏安全性。

进行中行的利格列汀心血管安全性的临床试验(CAROLINA和CARMELINA)结果令人期待。其中，CAROLINA研究是首项针对利格列汀与活性对照药物格列美脲的头对头心血管终点研究，具备检出心血管事件差异的充分效力。CARMELINA则是基于FDA及EMA要求、在8000余例患者中开展的利格列汀与安慰剂相比较的长期研究，首次在一项研究中同时评估了DPP-4抑制剂的心血管安全性及肾脏安全性。另外，CAROLINA研究人群有别于其他已完成的心血管安全性研究，其糖尿病患者相对病程更短，血糖控制情况相对更好，更少合并心肌梗死病史、接受胰岛素及TZD类药物治疗者比例更少。总的来说，上述两项研究涉及独特，结果令人期待。

小结

既往大型前瞻性研究(UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT)显示，强化降糖对心血管获益的结果并不一致。为确保降糖新药的心血管安全性，FDA要求对降糖新药物开展心血管结局试验。已完成的肠促胰素类药物的心血管结局试验(SAVOR、EXAMINE、TECOS、ELIXA)显示，心血管总体安全性呈中性结果。正在进行的心血管结局试验(CAROLINA、CARMELINA)设计独特，结果令人期待。已完成的EMPA-REGOUTCOME研究显示SGLT2抑制剂药物恩格列净是目前唯一一个被证实可降低心血管风险的降糖药物，具有里程碑式的意义。